Kolumb 1492-ci ilin avqustunda üç gəmi ilə Kastiliyadan ayrıldı və oktyabrın 12-də Amerikaya endi (beləliklə, bu gün Kolumb əvvəlki Amerika adlanan dövr başa çatdı). Ayaq basdığı ilk yer Bahamalardakı bir ada idi, sakinləri onu Guanahani adlandırdılar, dəqiq yeri hazırda Bilinmir. Daha sonra Haitidə bir koloniya quraraq Kuba və Hispaniola adalarını ziyarət etdi. 1493-cü ilin əvvəlində Kastiliyaya qayıtdı və özü ilə bir neçə əsir yerli gətirdi. Onların səyahət xəbərləri tezliklə bütün Avropaya yayıldı.
Kolumb, 1493-cü ildə kiçik Antilləri, 1498-ci ildə Trinidad və cənubi Amerikanın şimal sahillərini və 1502-ci ildə Mərkəzi Amerikanın şərq sahillərini araşdıraraq Amerikaya daha üç ekspedisiya etdi. Görüşdüyü yerli xalqları hindlilər (“hindular”) adlandırdı. Bundan əlavə, coğrafi bölgələrə, xüsusən də adalara verdiyi adların çoxu bu gün də istifadə olunur. Amerikanın tamamilə ayrı bir torpaq sahəsi olduğunu nə dərəcədə dərk etdiyi bəlli deyil, ancaq Uzaq Şərqə çatdığına inamından heç vaxt vaz keçmədi. Qubernator olduğu müddətdə Kolumb müasirləri tərəfindən qəddarlıqda günahlandırıldı və qısa müddətdə vəzifəsindən uzaqlaşdırıldı. Kolumbun Kastiliya və Amerikadakı təyin olunmuş müstəmləkə idarəçiləri ilə gərgin münasibətləri, 1500-cü ildə həbs olunmasına və İspaniyadan qovulmasına və daha sonra uzun qarşılıqlı məhkəmə çəkişmələrinə səbəb oldu. Kolumbun kəşfləri müasir Qərb sivilizasiyasının qurulmasına kömək edən fəth və müstəmləkəçilik dövrünə başladı. İlk səyahətindən sonra köhnə dünya ilə yeni dünya arasında başlatdığı bütün mübadilələr ləğv edildi və Kolumb mübadiləsi adlandırıldı.
Hal-hazırda Qərb yarımkürəsində Kolumbiya, Kolumbiya ərazisi və Kanadanın Britaniya Kolumbiyası əyaləti də daxil olmaqla bir çox yer onun adını daşıyır.
